点宽dualthrust策略_磺酰脲类降糖药物的发现是什么

Fondparinux  是一种人工合成的五糖，商标为Arixtra，是一种基于肝素的抗凝剂，自2002年以来一直用于治疗深静脉血栓形成(DVT)和急性肺栓塞(PE)。

Fondparinux被证明具有更快的抗凝反应、更高和更可预测的抗Xa活性、更长的半衰期、更长的作用时间、较低的肝素诱导的血小板减少(HIT)风险，与低分子肝素相比，生物安全性更好，使其成为一种更容易被接受的抗凝剂。可能是目前最好的抗凝剂。

Fondparinux最大的缺点就是昂贵----常见市售版本为600~1400美元。主要是受限于以往繁琐复杂的合成工艺所累。

经典合成路线之一(看不清楚不用看了，只是用来说明路线很长)

Fondparinux合成最困难的地方是需要控制α、β异构，磺酸基团和氨基磺酸基团的构建。

本文通过使用硫代糖苷砌块和[1,2,2]合成策略，高效一锅法合成了磺达肝癸钠，这些砌块可以从市场上轻易得到。

构建第一个砌块：

1：首先通过化合物3和4，在TMSOTf存在下得到构型保持的化合物5。当C2位有参与反应的取代基时，发生类似Vorbrüggen糖苷化的反应机理，可以得到高选择性的β构型。之后通过脱除Ac，换成Bn基得到7.

2：7通过DDQ脱除保护基NAP：

3：化合物9在醋酸体系脱除苄叉，在BAIB-TEMPO体系选择性氧化伯醇成羧酸：

• 首先在共氧化剂的存在下氧化TEMPO，循环得到醛

• 得到的醛水合后继续氧化成羧酸

甲基化后得到一个砌块10.

构建第二个砌块：

通过市售的11很容易得到13，之后通过NIS活化硫苷键，通过邻位的乙酰氧基和苯甲酰基的参与，得到高度选择性的1,2-trans产物15。

通过类似的脱除苄叉，选择性氧化伯醇得到砌块17,18.

一锅法合成磺达前体：

化合物2和10在NIS/TfOH体系下，活化硫苷键，由于叠氮基没有邻位参与功能，所以优先生成受异头效应等影响的α构型产物。

同样和17/18新生成的糖苷键也是倾向于热力学更加稳定的α构型。

出现一个难以解释的现象是2位Bz保护基的收率只有26%；2位Ac保护基的收率较高达到50%。

合成磺达肝癸钠

• F离子脱除硅保护基，在LiOH/H2O2体系脱除所有酯保护基；然后羟基在过量的SO3.Et3N存在全部磺化；

• 催化氢化脱除苄基和还原氨基；严格控制反应中的PH值，选择性氨基磺化；最终的粗品通过凝胶层析(Sephadex G-25)和离子交换(Dowex 50WX8Na+)得到API磺达肝癸钠。

最终以线性最长步骤22步，总收率4.2%得到肝素。

合理高效的取代基引入和去除，减少了许多合成步骤和纯化手段，改进优势明显。

参考文献：Programmable One-Pot Synthesis of Heparin Pentasaccharide

Fondaparinux doi:10.1021/acs.orglett.0c01386